吴蓓丽: 搞科研 不想止步于实验室

2019-10-14 14:57:55 来源: 中国科技网-科技日报 作者: 刘思江?王春
吴蓓丽,GPCR,

科技创新70年·青稞力量

“世界上超过40%的西药,都以GPCR(G蛋白偶联受体)作为靶点。GPCR有800余种,而目前结构被破解的只有五十余种。”眼前的吴蓓丽,留着及腰的飘逸长发,身着及膝的清丽短裙,谈到科研时眉头一蹙,严肃的像换了一个人,转而又满眼随性、欢笑恣意。

解锁更多的GPCR结构,探索重大疾病的发病机制并研发相关药物,中科院上海药物研究所吴蓓丽在这条路上已经走了十二年,今年才刚40岁。她说自己最喜欢的体育赛事是F1(世界一级方程式锦标赛),但很难将她瘦削的身躯与狂野的赛车联系在一起。

事实上,一年发表3篇顶级学术期刊论文,7年“解锁”8种与重大疾病药物研发相关的GPCR晶体结构,联合研发抗艾滋病病毒药物……吴蓓丽在自己的科研领域里也“狂野”地前进着,没有赛车的张扬,但同样享受着车手沉浸赛道的赤诚和喜悦。

实验室里初尝科研的喜悦

GPCR是细胞表面蛋白中最重要的一大类,吴蓓丽把它比喻成细胞与外界交流的“信号兵”。解析GPCR的三维结构,揭示“信号兵”对信号的特异性识别机制及信号传导机制,可以为靶向GPCR的药物研发提供线索和依据。

2007年,吴蓓丽与丈夫一起到美国Scripps 研究所进行博士后的研究,科研伉俪在同一个实验室开启了各自的GPCR科研课题。

三年后的一个傍晚,吴蓓丽在家中陪伴到美探亲的父母,突然收到丈夫从实验室发来的邮件,内容是三年尝试无果的CXCR4蛋白晶体照片。丈夫说:“你看,你的CXCR4蛋白晶体出来啦!”回忆起当时的情形,吴蓓丽仍不禁双手快速地拍打着桌子,眼角眉梢透着喜悦和光芒,激动地像个孩子。

CXCR4是800余种GPCR中的一种,“世纪杀手”艾滋病的两个“内应”之一。要找到该蛋白质分子与细胞的“勾结”机制,并阻断其“发挥作用”,首先必须破解其三维结构,其中重要一步是制备蛋白的晶体。为此,吴蓓丽三年间做了无数假设与尝试,不断调整各种实验条件,但依然无果。就在看似没有任何成功迹象的焦灼阶段,她勇敢尝试了一个曾认为不太可能的方法,却得到了期待已久的结果。

2010年10月,吴蓓丽在Science上成功发表了CXCR4蛋白的三维结构。那一刻的喜悦之情,一如再次感受到了三年前,导师Raymond Stevens教授领导的团队解析出世界上第一个人源GPCR蛋白的晶体结构时,大家在实验室开香槟庆祝的心情。

不过,这一次开香槟的主角是自己。

“炼”出抗艾新药

2011年,吴蓓丽带着解析CXCR4结构的成功经验回到上海药物所,组建了GPCR结构生物学研究平台,并先后收获8种GPCR结构,实现了我国GPCR结构测定的零的突破。其中包括艾滋病病毒的另一“内应”——CCR5。

此前,全球唯一针对CCR5靶点的抗艾药物马拉维诺已经上市,但其作用机制并不清晰。GPCR的结构解析,揭示了马拉维诺抵抗艾滋病病毒感染的作用机制,也让科学家们进一步理解了艾滋病病毒的感染机制。

今年5月,吴蓓丽与上海药物研究所所长蒋华良院士、柳红教授等人,在计算机模拟、化合物合成和药理功能筛选等方面进行合作,最终获得了高质量的蛋白质晶体,成功解析了CCR5的三维结构,并研发出一种新型的CCR5拮抗剂候选药物——塞拉维诺。

据悉塞拉维诺在药效、毒副作用、用药量等多个方面都明显优于马拉维诺。目前,塞拉维诺已进入临床试验阶段。

此外,2018年5月,吴蓓丽课题组首次测定了神经肽Y受体Y1R分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构,为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。

“不想止步于实验室。”吴蓓丽说,从Scripps 研究所回到上海药物研究所时,就想好了要将所学转化为实际应用,为治疗疾病和药物开发尽一份薄力。

“享受科研相对纯粹的乐趣”

GPCR三维结构的共同点是7个弹簧一样的螺旋柱,中间围成一个“口袋”空间,通常也认为信号识别就在这个“口袋”内部发生。但在解析抗血栓药物靶标P2Y1R的过程中,吴蓓丽发现,其信号识别发生在分子外表面,并不在传统认知的“口袋”内。“这给了学界一个激励,一切皆有可能。”吴蓓丽说。

吴蓓丽最喜欢的F1赛车手被称为“天才车手”。与“天才车手”对照,吴蓓丽说自己并不是天才,只是多了些不达目的不罢休的“执拗”和沉心静气的坚持。

“很多人问我,做科研很辛苦吧?其实我并不觉得辛苦,科研是相对纯粹的,不受其他事务所扰,喜怒哀乐都很简单。”当实验按预期获得成功,便感到快乐;如果失败,再去寻找新的路径。没有终点,但有无限可能。

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责任编辑:何沛苁
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